2025年诺贝尔生理学或医学奖将颁发给一个相对“神秘”的发现——调节性T细胞。为什么它如此重要？这与我们的日常健康、过敏甚至癌症治疗有什么关系？经过30年的研究，距离医疗真正改变还有多远？本期我邀请免疫学权威专家、上海免疫研究所高级研究员李斌教授为大家解读这个诺奖背后的科学故事。免疫系统中的这个“刹车”群体不仅将决定人体是否会过敏、自身免疫系统是否运转，而且还可能是遮盖癌症、扩大未来生活希望的关键。上海免疫研究所副所长、高级研究员李斌的文字摘自本播客。 composAudio 位于文章末尾。菠萝：今年获得诺贝尔奖你感到惊讶吗？李斌教授：N毫不奇怪，我认为 T 细胞法规迟早会获奖。你为什么这么说？对于我们这些从事免疫研究的人来说，T 细胞就像免疫系统中的“刹车”。想象一下，如果我们开车时不踩刹车，汽车肯定无法正常行驶。近十年来，由于发现了免疫检查点抑制剂等抗体药物，该领域取得了惊人的临床成果并获得了诺贝尔生理学或医学奖，可见该领域获得诺贝尔奖的机会微乎其微。然而，免疫学领域总是充满惊喜。菠萝：您能用两到三句话简单介绍一下这个奖项是什么以及它的重要性吗？李斌教授：本次获奖的关键词是“外周免疫耐受”。 “外周免疫”是指我们的免疫细胞，特别是T细胞，在人体发育过程中从骨髓老化到胸腺，然后进入外周血液循环。你可以将他们视为维和巡逻队或部队。它们的作用是维持我们身体的健康和免疫稳态。就像我们在高速公路上开车一样，在高速行驶时我们需要一个安全有效的制动系统来控制车速；同样，外周免疫系统的调节对于维持一般免疫稳态很重要，并且对于人类健康同样需要。 PineApple：也就是说，这位诺贝尔奖获得者揭示了人体免疫系统中的nG制动机制，特别是在外周起作用的制动系统。您之前提到了一个基本概念——胸腺，可能大家并不熟悉。事实上，这是许多免疫 T 细胞成熟的地方。同时，在胸腺中，会有一个中心现象，那就是这些T细胞如果受到自身细胞的攻击，胸腺中的一部分就会被杀死。李斌教授：是的，没有被清除但成功逃脱的调节T细胞此时获奖的法规T细胞。免疫调节与调节细胞结合主要决定负调节。然而，当研究更复杂的组织微环境条件时，这种调节可能是双向的，但其核心仍然是制动机制。更多的组件就像新型汽车混合动力系统一样，可以在行驶过程中为汽车的电池充电。我们的日常生活充满了变化。从我们起床工作的那一刻起，我们就必须应对不断变化的环境。事实上，如何预防感染，维持人体自身免疫系统的正常运作，在清除病原体的同时防止自残，需要免疫平衡。它要求调节T细胞发挥类似维和部队的作用，维持人体的健康和团结。菠萝：一般认为T细胞的基本运作规律是防止过度行为与其他T细胞相比，但从专业角度来看，情况更为复杂。看来早在1995年左右日本科学家就已经完成了研究？是30年吗？李斌教授：其实我们对T细胞的研究早在1969年就可以监测到，当时诺贝尔奖获得者导师实验室、日本科学家板口史文美发表论文说，如果把胸腺这个最先制造T细胞的器官去掉3天，免疫系统，免疫系统还是可以正常运行的。这表明胸腺中产生的一些T细胞也具有免疫抑制功能。直到1995年，班口志文实验室通过对免疫细胞进行分类，发现了一个完全表达CD25的亚群，大约占CD4 T总数的5%~10%。虽然体积小，但其功能封闭，并起到维持免疫稳态刹车的作用。如果移除这个群体，小鼠就会表现出系统性c 免疫疾病和炎症。另一方面，当这些细胞被重新引入它们所缺乏的小鼠体内时，它们也能够抑制炎症，从而证实了它们的调节作用。这一发现的重要性在于，研究人员不仅发现了这种细胞，而且表明这类免疫细胞具有治疗潜力，至少在小鼠模型中是如此。菠萝：诺贝尔奖公布那天，有人问我为什么花了30年才颁发这个奖？我回答说如果不发出可能就晚了。李斌教授：其实还有一个有趣的事情是，1995年，这篇文章投稿到了美国免疫学会的Journal of Immunology。虽然目前该期刊的影响力有限，但作为专业期刊，它的评价过程是非常强大的。最初的审稿人也是免疫学家。在文章被允许发表之前，他们重申了相关的实验室实验并确认了其可靠性嘘。昨天我查看了引文，这篇文章被提及超过 11,000 次。通常，从0到1的查找需要一个过程。但坚持很重要，那就是金子总会发光的。事实上，我想我认识班​​口志文教授已有十多年了。他还给我们上海免疫研究所做了汇报。近年来，他和我一直是《欧洲免疫学杂志》12名执行编委之一。亚洲只有他和我两个人，所以我们每个月都会召开一次在线编委会会议。今天早上，收到了主编发给我们所有获得诺贝尔奖的执行编辑成员的一封电子邮件。她的性格确实有点内向，但她总是微笑着。此外，她和丈夫的关系也很好，丈夫也一直支持她。虽然科研经费紧张，但他的妻子同时担任他的技术员和助手。我认为这也给了我们一些志向，即做出任何职业而言，心中有一个类似的伴侣也很重要。获奖后，他说我想第一个告诉我的妻子，她会很高兴。 Pineapple：您的研究领域确实与T细胞有关。当这种调节失去控制时，它与许多疾病有关。首先是过敏。请问k和获得这个奖项的外周免疫耐受有关系吗？李斌教授：非常相关。 T细胞的调节与许多自身免疫性疾病和过敏性疾病密切相关。根据T细胞效应器的不同作用，大体分为三种类型，特别是TH1型、Th2型和TH17型（因其表达主要炎症细胞因子蛋白Interleukin-17，称为17型）。过敏性疾病主要与TH2细胞有关。这些细胞的反应非常激烈，T细胞的调节无法正常控制，导致过敏反应的易感性。对于许多自身免疫性疾病，可能与 Th1 或 Th17 细胞有关。菠萝：各种侵袭性细胞失控后，会带来各种疾病吧？这种过敏属于 2 型过敏，每个人的过敏原都不同。这个东西非常复杂，需要大量的研究。第二种是自身免疫性疾病，是由于特定类型的T细胞失去控制而引起的。李斌教授：我们先从诺贝尔奖说起。这次共有三名获奖者。除了公平提到的坂口史文美之外，还有两位美国科学家。他们的贡献是发现了一种主要蛋白质，该蛋白质也有一个特定的名称：FOXP3。你可以把它想象成“张三”。前面两位科学家利用基因技术，首先在小鼠身上发现了这个基因的突变，然后发现这种现象在人类身上也存在，这是非常有趣的。我们知道存在差异人体内男女之间的性染色体。女性有两条X染色体，而男性有一条X和一条染色体。我刚才提到的FOXP3（“张三”）基因可以在X染色体上找到。因此，如果男性携带这种突变，这种基因突变会导致系统性的炎症反应，包括自身免疫性疾病，比如最常见的类风湿性关节炎、1型糖尿病、红斑狼疮、炎症性肠病，这些都与细胞功能障碍有关。菠萝：自身免疫性疾病似乎在女性中更常见，对吧？李斌教授：其实我们写了一篇综述文章来探讨性别差异对自身免疫性疾病的影响。例如，狼疮等疾病在女性中比男性更常见。然而，强直性脊柱炎在男性中比女性更常见。比拉此外，还涉及遗传学等很多方面。从进化的角度来看，女性的免疫系统抵抗感染的能力更强s。女性的免疫系统就像一辆高性能跑车，而男性的免疫系统就像一辆普通汽车。跑车自然具有更好的加速和制动性能。菠萝：T细胞调控研究至今已有三十多年的历史。为什么不直接用于临床？主要困难是什么？李斌教授：我觉得这个问题可以从两个方面来看：一方面，作为一个乐观主义者，我注意到T细胞的研究为我们的治疗提供了很多思路和线索。例如，低剂量白介素 2（一种用于治疗多种自身免疫性疾病的药物）背后的想法是增加 T 细胞的数量。另一方面，挑战也是机遇。这就是为什么我们在免疫学方面获得了如此多的诺贝尔奖，但我们仍然需要继续研究免疫，因为还有很多未知的领域。我们之前的许多发现都是基于小鼠模型和人类免疫系统TEM 比小鼠更复杂，尤其是在与外界的联系方面。这些环境变化影响我们对免疫系统了解的深度。我们常说细胞疗法中的细胞是活的药物。我们如何理解这种活药呢？这对于我们理解这种平衡非常重要。当我们想到平衡时，我们会想到秤或跷跷板。这种平衡是双方平衡的。但事实上，正在改变的是疯狂的——不。我经常用一个不恰当但又容易理解的比喻来解释。大家都知道上海中心，上海的标志性建筑。众所周知，暴风雨每天都会发生。风暴可大可小。当暴风雨特别猛烈的时候，这座高楼安全吗？事实上，它配备了阻尼振荡器，类似于我们日常生活中看到的摆钟的摆锤。这使得整个建筑左右摆动更加稳定。同样，如果使用 T 细胞法规d 作为一种活的药物并重新注入人体，它们可以引起骚乱或平静。这是当前的挑战，但也是未来的优势。我对未来持乐观态度，这取决于我们是否更多地了解并控制T细胞的特征和行为。 Pineapple：T细胞调控确实处于动态变化中，对吗？在极端情况下，它是否也可以转变为攻击性细胞，从刹车转向加速器？李斌教授：是的，这又是一个瓶颈。因此科学家们正在探索某些方法。例如，对于炎症性肠病的治疗，我们可以利用引导引导，让细胞留在肠道内，而不去其他地方。此外，我们还可以利用基因编辑技术来控制其阻尼振荡的幅度和频率，但这种方法的安全性和有效性仍需要临床实验来证明。菠萝：当我通过网约车来到你们地区时，司机看到地址是上海免疫研究所。不知道这是不是一个专门提高免疫力的地方呢？李斌教授：前几年Covid-19疫情期间做科普人群的时候，大家关注的焦点是如何提高免疫力。当时我常说，提高免疫力主要有四个方法：合理饮食、适当运动、充足睡眠、心情愉快。但我们逐渐意识到，免疫力越强并不一定越好。过度的免疫力会导致过敏或自身免疫性疾病。因此，我们需要平衡自身的免疫力。这个平衡不是固定的。你可以把它想象成两个孩子玩跷跷板。当一个孩子上下到另一个孩子身上时，保持着突袭和崩溃的动态-newLame，看着玩起来很有趣。我们的免疫系统也是如此，总是在一定范围内发生变化。我们常说“活水唯源头”。如果一个湖只是一坨粪便l 静止水，再引入一些活水可以促进生态健康。此外，我相信免疫系统在一定范围内的动态完善或扰动对于维持人类健康至关重要。菠萝：这个小说的构思很好。你的意思是免疫系统实际上在需要激活时才激活，但激活后应该恢复到相对平衡的状态。李斌教授：如何调节这种紊乱，也受到人体意志、CE代谢、或者肠道菌群的影响。我在实验室和同学聊天的时候，经常说，如果你们懂得如何在生理和病理条件下精确控制这种扰动，从而治愈疾病、拯救生命，那么你们中的一些人就可以获得诺贝尔奖了！ Pineapple：您刚才谈到了 Covid-19。许多人感觉自己在 COVID-19 之后遭受了各种身体问题。其实这个东西是sti在科学界有些争议。当你从免疫学家的角度来看，你认为存在系统性风险吗？李斌教授：我觉得我们需要把时间拉长一点看，因为新冠病毒感染我们人体这五年来发生了什么。人类的进化史就是在环境中不断共同进化的过程。从长远来看，可能是好事，也可能是坏事。例如，感染这种病毒也可能成为人类进化的磨石。我觉得这是一个值得研究的地方。我们还需要更新的技术和更新的方法。菠萝：你最让我佩服的一点就是你非常宽容。你有一个500人的微信群，我也在里面，但其实我常常感觉并不是所有的群老师都互相理解。在科学领域，争议是不可避免的。但是你们的管理很开放，大家可以独立讨论，只要是不是对他人的攻击。李斌教授：是的，我觉得这是一个生活行为的问题。我经常从做科学研究的角度告诉我们的亲戚——教育我们需要合作和宽容。另外，你必须是一个宽广的思想，即你必须有“成功不一定是我的，成功应该是我的”的思想。例如，当我获得诺贝尔奖时，尽管我也从事T细胞法规研究，并且已经做了20年，但如果我没有获奖，我也不会失望。另一方面，我也会为这个领域感到高兴和高兴。我们实验室的口号是“享受生活，享受科学”，但事实上，我对同学们说的第一句话是“享受科学，享受生活”，但他们却反过来告诉我。但我认为它们都是相同且重要的。菠萝：你研究免疫系统很多年了。在这个过程中，有什么意外的发现让你敬佩呢？李斌教授：我们发布去年在《自然》杂志上发表了一篇论文。这也是一个精彩的故事。主要研究者是我们两个研究医生的人（姐姐和哥哥，他们今年结婚了，我是见证人~）。两人有了一个非常好的发现。我之前提到的振荡，或者说他们发现的干扰素信号通路，就像两根草连成一条线，上游A调节下游B，下游B又调节上游A，相互之间存在着反馈调节的调节。我们当时发现，A、B个别基因垮掉后，肿瘤变小了，说明特定的细胞功能减弱了，免疫系统变强了，杀伤肿瘤的能力变强了。但非常友好的是，当两个基因同时敲击时，肿瘤确实生长了。我意识到这个刹车不是静态的。举个不恰当的例子，比如当我们的车开着的时候快点，我们不能轻易刹车。我们可能需要制动和释放。在休克过程中，我们保持人体的健康非常重要。这也是我未来十年希望深入研究的方向。我想这也是科学的美妙之处。就是很多时候你的发现和你心里的不一样，但是如果发现是真实的并且是重复的，那么你的科学研究方向就应该遵循这个真实的数据。菠萝：现在有各种各样的免疫疗法：PD-1、car-T细胞疗法等，所有这些都可以激活免疫系统。为什么这个时候对这些患者有效，那个时候哪个EPactive呢？李斌教授：是的，这是个体差异的问题。我认为这是未来免疫治疗最有前途的研究方向：如何做到个体化，如何让其对每个人都有效。大家都知道，当今人工智能非常流行。例如，当我们买东西时过去，你应该去不同的平台货比三家。当前或不久的将来，您只需向人工智能平台提交请求，人工智能平台就能基于强大的数据计算数据和知识库，在三秒内提供最优解决方案。我认为，对于未来的药物来说，这两者都是正确的。我相信未来肯定存在的模式之一就是平台公司：患者可以通过这个平台得到准确的诊断和治疗方案。例如，对于患有哮喘的患者，系统可以推荐特定的药物组合，而对于患有其他病症的患者，可以推荐其他组合。该模式提供了优化的解决方案，以满足患者对医疗服务质量的需求。那么如何将其变成未来数据驱动的理性最佳解决方案，这涉及到个性化医疗解决方案、时空组学大数据以及基于细胞靶点的计算算法，菠萝：也就是说，以后我们每个人都会有你自己的免疫谱，或者说你的免疫画像，对吧？李斌教授：是的，或者虚拟人也行。但我经常提醒我的AI朋友要尊重buHay。生命的主要单位是细胞，根据目标，细胞是动态的、新的。以PD-1为例，它在多种细胞中表达，对最终的治疗效果有重大影响。肿瘤环境中不同细胞的时空表达差异尤其重要。有些药物可以挽救生命，但对于其他药物，尤其是患有严重疾病的患者来说，它们可能会加速病情的发展。以抗肿瘤治疗为例，有抗体疗法、car-T细胞疗法、疫苗疗法、ADC药物等治疗方法。如何将这些疗法结合起来，针对特定患者设计ABCD组合方案，以达到治愈的目的？这是一个非常友好的地区，值得一去进一步探索。我想如果能够实现的话，不仅对于患者，对于我们亚健康人群来说，我们也能找到最好的预防疾病的方法，同时也能在一定程度上降低医疗费用。我相信获得T细胞免疫治疗诺贝尔奖将推动这一领域的发展，让我们能够充分利用免疫系统的优势——特别是特异性和记忆性，有效地调整其适应动态的交替环境，让每个人都能健康地活到120岁。我认为这就是未来。菠萝：你觉得活到120还有希望吗？李斌教授：充满希望。实际上有人可以活到120岁或110岁以上。但另一方面，更重要的是保证我们能够无病生存，或者不被疾病所伤害。许多疾病的积累，包括一系列的神经退行性疾病、癌症等，都与免疫有直接或间接的关系。我认为从角度来看热衷于科学研究，希望更多热爱科学研究事业的人加入我们。 Pineapple：您最期待或最感兴趣的免疫调节或免疫治疗方式是什么？李斌教授：首先，我非常擅长将免疫细胞作为活体药物。但也存在很多挑战，比如控制问题。另外我还看好一些小分子或者核酸药物。只要是准确的、可控的，我认为都是有价值的。需要更准确的研究来阐明其机制，以便我们可以将其用于患者。仍然没有足够的数据。特别是，生命科学数据应该落入细胞中。虽然是同一个靶点，但是会影响不同细胞或者不同时间、空间位置的细胞最终的治疗效果。所以我希望AI专家和计算算法能够更多地了解免疫。生命科学研究人员也应该努力确定人工智能。别针eapple：现在很多人说所有的疾病都是免疫疾病。阿尔茨海默病、阿尔茨海默病、心血管疾病都与免疫系统有关。你怎么认为？李斌教授：从不太准确的角度来看，这是对的。我们生命科学最经典的杂志之一是《细胞》。去年创刊50周年之际，该杂志社论的标题呼吁大家了解一下免疫学。一方面，免疫系统控制着我们神经系统的准备状态，例如心血管功能。但另一方面，神经心血管疾病也会影响免疫系统。所以我觉得大家应该保持良好的行为，并且理解得更深一些。菠萝：你今天想解决的科学问题是什么？李斌教授：比如上海中心城遇到暴风雨怎么可能不倒塌？它如何发挥振荡器的抗扰性，使其不会崩溃即使是最强的强风也能做到吗？我想清楚地研究免疫系统调节中的这一机制，使T细胞在面对各种刺激时不“打滚”，始终在一定范围内受到干扰的调节，从而控制人体的免疫平衡，使我们的身体保持在健康的状态。菠萝：你觉得什么时候才能再次传承中国人的诺贝尔奖？返回搜狐查看更多